В 1476-84 жил в Лисабоне и на португальских островах Мадейра и Порту-Санту. Опираясь на античное учение о шарообразности Земли и на неверные расчёты учёных 15 века, Колумб составил проект западного, по его мнению кратчайшего, морского пути из Европы в Индию.
В 1485, после того как португальский король отверг его проект, Колумб перебрался в Кастилию, где при поддержке главным образом андалусских купцов и банкиров добился организации под своим руководством правительственной океанской экспедиции.
1-я экспедиция (1492-93) в составе 90 человек на судах "Санта Мария", "Пинта", "Нинья" вышла из Палоса 3 августа 1492, от Канарских островов повернула на 3апад (9 сент.), пересекла Атлантический океан в субтропическом поясе и достигла острова Сан-Сальвадор в Багамском архипелаге, где Колумб высадился 12 октября 1492 (официальная дата открытия Америки).
14 - 24 октября Колумб посетил ряд других Багамских островов, а 28 октября - 5 декабря открыл и обследовал участок северо-восточного побережья Кубы. 6 декабря Колумб достиг острова Гаити и двинулся вдоль его северного берега. В ночь на 25 декабря флагманский корабль "Санта Мария" сел на риф, но люди спаслись. Колумб на корабле "Нинья" 4-16 января 1493 завершил обследование северного берега Гаити и 15 марта вернулся в Кастилию.
2-я экспедиция (1493-96), которую Колумб возглавил в чине адмирала, в должности вице-короля вновь открытых земель, состояла из 17 судов с экипажем свыше 1,5 тысяч человек. 3 ноября 1493 Колумб открыл острова Доминика и Гваделупа, повернув на северо-запад - ещё около 20 Малых Антильских островов, в т. ч. Антигуа и Виргинские, а 19 ноября - остров Пуэрто-Рико и подошёл к северному берегу Гаити.
12-29 марта 1494 Колумб в поисках золота совершил завоевательный поход внутрь Гаити, причём пересек хребет Кордильера-Сентраль. 29 апреля - 3 мая Колумб с 3 судами прошёл вдоль юго-восточного берега Кубы, повернул от мыса Крус на юг и 5 мая открыл остров Ямайка. Вернувшись 15 мая к мысу Крус, Колумб прошёл вдоль южного побережья Кубы до 84° з. д., обнаружил архипелаг Хардинес-дела-Рейна, полуостров Сапата и остров Пинос. 24 июня Колумб повернул на восток и обследовал 19 августа - 15 сентября весь южный берег Гаити. В 1495 Колумб продолжил завоевание Гаити; 10 марта 1496 оставил остров и 11 июня вернулся в Кастилию.
3-я экспедиция (1498-1500) состояла из 6 судов, 3 из которых сам Колумб повёл через Атлантический океан близ 10° с. ш. 31 июля 1498 он открыл остров Тринидад, вошёл с юга в залив Пария, обнаружил устье западного рукава дельты реки Ориноко и полуостров Пария, положив начало открытию Южной Америки. Выйдя затем в Карибское море, Колумб подходил к полуострову Арая, открыл 15 августа остров Маргарита и 31 августа прибыл в Санто-Доминго (на о. Гаити). В 1500 был по доносу арестован и отправлен в Кастилию, где был освобождён.
4-я экспедиция (1502-04). Добившись разрешения продолжать поиски западного пути в Индию, Колумб с 4 судами достиг 15 июня 1502 острова Мартиника, 30 июля - Гондурасского залива и открыл с 1 августа 1502 по 1 мая 1503 карибские берега Гондураса, Никарагуа, Коста-Рики и Панамы до залива Ураба. Повернув затем на север, 25 июня 1503 потерпел крушение у острова Ямайка; помощь из Санто-Доминго пришла только через год. В Кастилию Колумб вернулся 7 ноября 1504.
Открытия Колумба сопровождались колонизацией земель, основанием испанских поселений, порабощением и массовым истреблением коренного населения, которое он назвал индейцами.
О приоритете Колумба в открытии Америки в научной литературе идёт дискуссия. Установлено, что острова и береговые области Северной и Северо-Восточной Америки посещались норманнами за сотни лет до Колумба; не исключено, что европейцы и жители Африки случайно достигали берегов тропической Америки. Однако только открытия Колумба имели всемирно-историческое значение, поскольку лишь после его плаваний американские земли вошли в сферу географических представлений. Открытия Колумба способствовали пересмотру средневекового мировоззрения и возникновению колониальных империй.